فاکتورهای فیزیولوژیکی موثر بر جذب خوراکی داروها در طیور

فاکتورهای فیزیولوژیکی موثر بر جذب خوراکی داروها در طیور

فاکتورهای فیزیولوژیکی متعددی بر سرعت و میزان جذب داروها تاثیر می گذارند که در وهله اول به راه مصرف دارو وابسته است. در مورد راه خوراکی فاکتورهای فیزیولوژیکی و محیطی دستگاه گوارش، غشاء دستگاه گوارش و متابولیسم پیش سیستمیک، همگی می توانند فراهمی زیستی [(bioavailability) عددی متعارف برابر با درصد یا بخشی از یک دوز دارو می‌باشد که بصورت فعال به گردش خون سیستمیک می‌رسد] دارو را تغییر دهند.

دستگاه گوارش طیور از یک مجموعه تشکیل شده است. در شکل ۱، شمای کلی دستگاه گوارش و ساختارهای اساسی موثر بر جذب دارو از راه خوراکی نشان داده شده است. سرعت و میزان ورود یک داروی دست نخورده به جریان خون، تابعی از فرآیندهای پی در پی کینتیکی است.

  

شکل۱: بخش های مختلف دستگاه گوارش طیور

کند ترین مرحله در این سری فرآیندها، که تحت عنوان “مرحله تعیین کننده سرعت” نامیده می‌شود، سرعت و میزان ورود داروی دست نخورده به گردش خون را کنترل می‌نماید. “مرحله تعیین کننده سرعت” از یک دارو به داروی دیگر متفاوت است.

 

 شکل۲: روده باریک، محل اصلی جذب داروها

برای دارویی که حلالیت کمی در آب دارد، سرعت انحلال آن در مایعات دستگاه گوارش در اغلب اوقات کندترین مرحله بوده و فراهم زیستی چنین دارویی وابسته به سرعت انحلال آن خواهد بود ( محدود به سرعت انحلال).

برعکس دارویی که از حلالیت بالایی در آب برخوردار است به سرعت به فرم محلول در می آید و مرحله محدود کننده سرعت جذب آن، سرعت عبور آن دارو از غشاء دستگاه گوارش خواهد بود (محدود به سرعت نفوذ).

سایر عوامل محدود کننده سرعت جذب دارو عبارتند از: سرعت آزادسازی دارو از شکل دارویی (این عامل را می توان با طراحی اشکال دارویی کنترل رهش تغییر داد)، سرعت تخلیه دارو از معده به روده، سرعت متابولیزه شدن دارو توسط آنزیم های موجود در سلول‌های لایه مخاطی روده درحین عبور دارو از این لایه به عروق خونی مزانتزیک و بالاخره سرعت متابولیزه شدن دارو درحین اولین عبور آن از کبد که اغلب اوقات آن را “اثر عبور اول” می نامند.

 

فیزیولوژی دستگاه گوارش در طیور

دستگاه گوارش یک لوله ماهیچه‌ای است که طول آن در طیور ۵/۱  متر بوده و قطر آن در قسمت های مختلف تغییر می کند. این لوله از منقار تا کلوآک کشیده شده و شامل ۷ ناحیه آناتومیکی اصلی به این قرار است: مری، چینه دان، پیش معده، سنگدان، روده باریک، سکوم و روده بزرگ یا کولون. سطح داخلی این لوله صاف نبوده بلکه بسیار ناهموار و چین خورده است و همین امر موجب ازدیاد سطح موجود برای جذب می‌شود.

منقار محل ورود بیشتر داروهایی است که تحت عنوان داروهایی برای تجویز از راه دهان یا تجویز خوراکی، خوانده می شوند. تماس دارو با مخاط گوارشی در این محل معمولا کوتاه مدت و گذرا است.

مری عضوی است که دهان را به معده مرتبط می کند. سرعت عبور اشکال دارویی از مری بالا است و به‌طور معمول چند ثانیه بیشتر طول نمی‌کشد.

از آنجایی که چینه دان اپیتلیومی کراتینه دارد، داروها در این قسمت جذب نمی‌شوند. pH چینه‌دان حدود ۵ است و بعضی از داروهای محلول در آب (از جمله تتراسیکلین ها) میتوانند در این قسمت ته نشین شوند که منجر به تاخیر در عبور دارو و کاهش جذب آن خواهد شد. همچنین حضور فلور لاکتوباسیلوس  در چینه‌دان موجب غیر فعال شدن ضدمیکروب‌های ماکرولیدی می‌شود.

آب آشامیدنی و داروی محلول در آن به صورت مستقیم از چینه دان عبور می کنند، اما غذای جامد و یا خمیری حاوی دارو، برای مدت زمان طولانی تری در چینه دان باقی می ماند؛ زمان تخلیه در طیور گوشتی بین ۳ تا ۲۰ ساعت است. به منظور پرواربندی اردک و یا غاز، غذا مستقیما به چینه دان تجویز می شود.

سپس غذا از چینه دان وارد معده می‌شود. معده دارای دو قسمت است: پیش معده (proventriculus) که قسمت غده‌ای معده است و اسید ترشح می کند و قسمت ضخیم عضلانی که حاوی شن می باشد (سنگدان) و در همکاری با عضلات غذا را خٌرد می‌نماید.  اغلب داروهایی که در طیور استفاده می‌شوند (آنتی بیوتیک‌ها و کوکسیدیو استات‌ها) بازهای آلی ضعیف هستند که توسط پیش معده جذب نمی‌شوند.

سنگدان یک دستگاه پرقدرت برای ساییدن و جایگزینی برای دندان‌ها در پرندگان است؛ اشکال دارویی جامد در این قسمت به سرعت تخریب شده و ماده موثره آن‌ها آزاد خواهد شد.

اغلب داروهای بلع شده محلول به سرعت از چینه دان و دو قسمت معده عبور کرده و در عرض چند دقیقه به روده باریک می‌رسند. عصاره قلیایی پانکراس موجب خنثی شدن محتوای اسیدی خروجی از سنگدان می‌شود. جذب در پرندگان همانند پستانداران در دئودنوم و قسمت ابتدایی ژئوژنوم صورت می‌گیرد. انتقال سریع در روده باریک و توسعه محدود قسمت دیستال لوله گوارش (به خاطر سازگاری برای پرواز) موجب عبور سریع داروها (حدود ۵ تا ۶ ساعت در جوجه‌های گوشتی) خواهد شد.

موانع موجود بر سر راه جذب خوراکی

دارو بایستی به صورت محلول باقی بماند و به غذاها و یا سایر مواد موجود در مایعات گوارشی متصل نشود. همچنین باید از نظر شیمیایی پایدار بوده و در برابر pH دستگاه گوارش و تجزیه آنزیمی مقاوم باشد. دارو باید از خلال لایه موکوسی بدون متصل شدن به آن، از خلال لایه ساکن آّب و در نهایت از خلال غشاء دستگاه گوارش (که سد اصلی سلولی در برابر آن است) نفوذ نماید. دارو پس از عبور از این سد سلولی و قبل از رسیدن به گردش عمومی خون با کبد مواجه می‌شود.

هر کدام از موارد فوق می توانند تمام یا قسمتی از دارو را از رسیدن به گردش عمومی خون بازداشته و لذا تاثیر تعیین کننده ای بر فراهمی زیستی آن بگذارند.

محیط داخلی لوله گوارشی

محیط داخلی دستگاه گوارش تاثیر قابل توجهی بر سرعت و میزان جذب دارو بر جای می گذارد.

pH دستگاه گوارش

pH مایعات گوارشی در طول دستگاه گوارش  از تغییرات کلی برخوردار می شود. مایع پیش معده و سنگدان از اسیدیته بالایی برخوردار است (۵/۲). به دنبال مصرف غذا، شیره معدی بافره شده و pH  آن افزایش می یابد که میزان این افزایش به ترکیب غذا بستگی دارد. بنابراین چنانچه  دارو همراه و یا بلافاصله بعد از غذا مصرف شده باشد با pH های بالاتر معده مواجه خواهد شد.این امر می تواند تاثیر قابل ملاحظه ای بر پایداری شیمیایی دارو و همچنین انحلال  و جذب آن داشته باشد. مقادیر pH  در روده کوچک بالاتر از معده است (۸/ ۵- ۸/ ۶) که علت آن خنثی شدن اسید معده توسط یون های بی کربنات ترشح شده از لوزالمعده به درون روده می باشد.

در روده کور، pH تحت تاثیر آنزیم های باکتریایی که کربوهیدرات ها  را شکسته و آنها را به اسیدهای آلی با زنجیره کوتاه تبدیل می‌نمایند، دوباره افت نموده و به حدود ۵/۵ می رسد.

pH دستگاه گوارش به طرق مختلف می تواند بر جذب داروها تاثیر بگذارد. ممکن است پایداری شیمیایی در محیط لوله گوارشی، انحلال و یا جذب داروهایی که الکترولیت ضعیف هستند را تحت تاثیر pH قرار دهد.

تجزیه شیمیایی دارو در نتیجه هیدرولیز وابسته به pH نیز ممکن است در دستگاه گوارش اتفاق بیافتد. نتیجه این ناپایداری، فراهمی زیستی ناقص دارو خواهد بود زیرا فقط آن بخش از دارو که دست نخورده باقی مانده به جریان عمومی خون می رسد.

آنزیم های لوله گوارش

آنزیم اصلی موجود در پیش معده پپسین است. آنزیم های  لیپاز، آمیلاز و پروتئاز توسط لوزالمعده ترشح شده و برای هضم غذاها به درون روده کوچک ریخته می‌شود. این آنزیم ها مسئول هضم اغلب مواد غذایی می باشند. پپسین و سایر پروتئازها موجب تجزیه داروهای پروتئینی و پپتیدی در لوله گوارش می شوند.

سایر داروهایی که شباهت به مواد غذایی دارند مانند نوکلئوپپتیدها و اسیدهای چرب نیز ممکن است توسط آنزیم های دستگاه گوارش تجزیه شوند.

لیپازها می توانند بر آزاد شدن داروها از اشکال دارویی محتوی چربی یا روغن تاثیر بگذارند. داروهایی که به فرم استری هستند نیز در معرض هیدرولیز شدن در دستگاه گوارش می‌باشند. باکتری هایی که عمدتا در روده بزرگ مستقر هستند نیز قادرند آنزیم هایی را ترشح نمایند که به منظور طراحی اشکال دارویی هدفمند جهت روده بزرگ به‌کار گرفته شوند.

تاثیر حضور غذا در دستگاه گوارش

وجود غذا در دستگاه گوارش می‌تواند به صورت مستقیم و یا غیر مستقیم و با مکانیسم‌های مختلف بر سرعت جذب و مقدار داروی جذب شده تاثیر بگذارد.

تشکیل کمپلکس دارو با اجزاء غذایی

داروها قادرند با برخی از اجزای تشکیل دهنده غذا اتصال برقرار نمایند. به طور کلی این امر زمانی از نظر فراهمی زیستی دارو اهمیت خواهد داشت که کمپلکس تشکیل شده، برگشت ناپذیر و یا غیر محلول باشد. در این گونه موارد آن قسمت از دارو که به شکل کمپلکس در آمده قابلیت جذب نخواهد داشت.

به عنوان نمونه تتراسیکلین با کلسیم و آهن کمپلکس‌های غیر قابل جذب تشکیل می‌دهد. به همین دلیل توصیه می‌شود که از مصرف همزمان کلسیم، فرآوده‌های آهن و داروهای ضد اسید با تتراسیکین اجتناب شود. با این حال چنانچه کمپلکس تشکیل شده محلول در آب باشد و به راحتی تجزیه گردد و دارو را آزاد نماید، اثر آن بر جذب دارو ناچیز خواهد بود.

تغییر  pH

به طور کلی غذا با عمل بافری خود، pH معده را بالا می‌برد. این امر سرعت انحلال و جذب داروهای بازی را کاهش و داروهای اسیدی را افزایش می‌دهد.

تحریک ترشحات دستگاه گوارش

آن دسته از ترشحات دستگاه گوارش (از جمله پپسین) که در پاسخ به حضور غذا تولید می‌شوند ممکن است باعث تجزیه داروهایی که مستعد تخریب آنزیمی هستند، شده و در نتیجه فراهمی زیستی آن داروها  را کاهش دهند. از بین مواد غذایی که مصرف انها در جیره طیور متداول است، سویا (مهار کننده تریپسین) و پودر ماهی (حاوی مقادیر بالایی تیامیناز) می‌باشند.

مصرف غذا و به خصوص غذاهای چرب ترشح صفرا را تحریک می‌کند. املاح صفراوی دارای فعالیت سطحی بوده و می‌توانند قابلیت انحلال داروهای کم محلول را تقویت نموده و لذا جذب آنها را افزایش دهند. با این حال برخی از داروها از جمله نئومایسین، کانامایسن و نیستاتین با املاح صفراوی کمپلکس‌های نامحلول تشکیل می‌دهند که غیر قابل جذب می‌باشند.

تغییرات جریان خون تحت تاثیر غذا

جریان خون دستگاه گوارش و کبد پس از صرف غذا افزایش می‌یابد که نتیجه آن افزایش سرعت حضور دارو در کبد میباشد.

شواهد مستندی دال بر طرق مختلف تاثیر غذا بر جذب گوارشی بسیاری از داروها، وجود دارد. مواد غذایی از نقطه نظر تداخل در جذب داروها غالباً در پنج گروه طبقه بندی میشوند که عبارتند از: کاهش مقدار، کاهش سرعت، افزایش مقدار، افزایش سرعت جذب دارو و بالاخره دسته پنجم شامل موادی است که هیچگونه تاثیری بر جذب داروها ندارند.

حالت های بیماری و اختلالات فیزیولوژیکی

بیماری‌ها و اختلالات فیزیولوژیکی دستگاه گوارش می‌تواند بر روی جذب و فراهمی زیستی داروهای مصرفی از راه خوراکی، تاثیر بگذارد. بعضی از بیماری ها می توانند با تغییرpH دستگاه گوارش بر پایداری، قابلیت انحلال و جذب دارو تاثیر بگذارند.

متابولیسم پیش سیستمیک

داروها علاوه بر آنکه باید بتوانند از یکی از راه‌های جذبی که قبلا توضیح داده شد از غشاء دستگاه گوارش عبور نمایند، در عین حال باید قادر باشند در هنگام عبور در برابر تجزیه شدن یا متابولیسم مقاومت کنند. کلیه داروهایی که از معده، روده کوچک و بخش ابتدایی روده بزرگ جذب می‌شوند وارد جریان خون کبدی ورید باب شده و قبل از رسیدن به گردش عمومی خون از کبد عبور می‌نمایند. بنابراین برای اینکه دارو بتواند به گردش عمومی خون برسد لازم است در برابر متابولیسم کبدی مقاوم باشد.

گردآوری و تدوین: دکتر سعیده نعیمی

متخصص فارماکولوژی و استاد دانشگاه

همکار پاره وقت بخش علمی گروه دارویی کیمیافام

 

منابع برای مطالعه بیشتر:

۱-    Cunningham F, Elliott J, Lees P. Comparative and veterinary pharmacology. Springer.2010

2-    Vermeulen B, De Backer P, Remon JP. Drug administration to poultry. Adv Drug Deliv Rev. 2002. 54:795-803

3-    Aulton ME. Pharmaceutics: The science of dosage form design. 2010

3240 بازدید

  نظر خود را درباره این مطلب بنویسید