فلوروکینولون ها : دارو های ضد باکتریایی

فلوروکینولون ها : دارو های ضد باکتریایی

 

مقدمه:

استفاده از آنتی بیوتیک های فلوروکینولونی در دامپزشکی طی دو دهه اخیر به شدت گسترش یافته است. فلوروکینولون‌ها مواد ضد باکتریایی سنتتیک هستند که اولین بار با داروی انروفلوکساسین به دامپزشکی وارد شدند. از آن زمان، مطالعات زیادی بر روی اعضای این خانواده به منظور درک نحوه عملکرد و طیف ضد باکتریایی در بسیاری از گونه‌های مختلف حیوانات انجام پذیرفت. علاوه بر آن تحقیقات جدید منجر به کشف داروهای جدید به منظور استفاده در دامپزشکی گردید. مزایای استفاده از آنتی بیوتیک‌های خانواده فلوروکینولون‌ها عبارتند از: تاثیر خوب ضد باکتریایی بر طیف وسیعی از باکتری‌ها، موثر و قابل تحمل بودن توسط حیوان، می‌باشند، و آن‌ها را به روش‌های گوناگونی می توان مصرف نمود.

تاریخچه:

اسید نالیدیکسیک به عنوان اولین عضو از این خانواده کشف گردید و به عنوان منشاء خانواده کینولون‌ها محسوب می‌گردد. همچنین اولین نسل از اعضای این خانواده شامل اسید پیپمیدیک و اسید اگزالینیک می باشد که در دهه ۱۹۷۰ به بازار عرضه شدند. در مورد اسید نالیدیکسیک به علت طیف اثر ضد باکتریایی محدود، جذب خوراکی اندک، توانایی بالا برای باند شدن با پروتئین ها و تحمل کم حیوان به دارو، سبب عدم استفاده وسیع از آن شده است. از اولین معرفی اسید نالیدیکسیک در سال ۱۹۶۲ تا کنون، بیش از ۱۰۰۰۰ آنالوگ ساخته شده است ولی تنها تعداد معدودی از آن ها در دامپزشکی مصرف می شوند. به کینولون‌هایی که در هسته خود عنصر فلور را دریافت می کنند فلوروکینولون گویند که نورفلوکساسین و اندکی بعد سیپروفلوکساسین جزء اولین اعضای کشف شده این گروه می باشند. اکثر فلوروکینولون‌هایی که برای مصرف دامپزشکی مجوز دریافت کرده‌اند به خوبی جذب می شوند، توزیع خوبی در بافت‌ها و نفوذ خوبی درون سلول‌های بدن داشته و نیمه عمر طولانی‌تری دارند.

استفاده در طب:

تحقیقات روی کارایی فلوروکینولون‌ها بر دستگاه تنفس در مقایسه با سایر گروه های آنتی بیوتیکی همچنان ادامه دارد. استفاده از فلوروکینولون‌ها در درمان پنومونی بسیار مرسوم است و در نتیجه مقاومت به این دارو هم در حال افزایش است. آنتی بیوتیک‌هایی همچون فلوروکینولون‌ها در برخی از موارد برونشیت (التهاب برونش ها) بسیار کارآمد بوده البته تنها ۱۰- ۵ درصد از عوامل برونشیت توسط باکتری‌ها ایجاد می شوند و عامل مابقی ویروس‌ها هستند. همچنین استفاده از فلوروکینولون‌ها برای درمان عفونت‌های تناسلی توصیه شده است. به طور کلی استفاده از فلوروکینولون‌ها زمانی توصیه می شود که از سایر آنتی بیوتیک ها جواب گرفته نشده است. اگر چه به منظور درمان عفونت های حاد و شدید استفاده از آن‌ها به عنوان اولین انتخاب دارویی می تواند مفید واقع گردد.

تاثیرات منفی فلوروکینولون‌ها:

به طور کلی فلوروکینولون‌ها به خوبی قابل تحمل هستند به طوری که اثرات جانبی این دارو‌ها به عنوان متوسط و یا خفیف طبقه بندی می شوند و به ندرت عوارض جانبی جدی بروز می‌کند. برخی از عوارض جدی که در مصرف فلوروکینولون‌ها بیشتر بروز می یابد شامل عوارض قلبی عروقی، عوارض سیستم عصبی مرکزی و تاندون‌ها می باشد.

شکل شیمیایی فلوروکینولون‌ها:

فلوروکینولون‌ها نیز همانند سولفانامید‌ها و نیتروفوران‌ها ترکیباتی ساختگی (سنتتیک) بوده و اکثر آن‌ها دارای حلقه ساختمانی مشترکی می باشند. تغییرات مختصر در این ساختمان و اضافه شدن گروه‌های گوناگون، مسئول ایجاد خواص فیزیولوژیکی مختلف برای هر کدام از این داروها می باشند. این اختلافات شامل اختلاف در چربی دوستی، میزان انتشار بافتی، جذب خوراکی و میزان دفع می‌باشد. ولی این تغییرات میزان طیف ضد باکتریایی را تغییر زیادی نمی‌دهند. به عنوان مثال آنتی بیوتیک انروفلوکساسین یک واحد فلور دارد در حالی که دیفلوکساسین حاوی دو گروه فلور و داروی اوربی فلوکساسین دارای سه اتم فلور می باشد، ولی در تمامی اینها با افزایش میزان واحد های فلور تاثیر آنتی باکتریال افزایش نمی یابد. تا کنون هیچ مطالعه ای انجام نشده که بتواند این تفاوت‌ها را به پاسخ‌های بالینی مختلف نسبت دهد. اگر چه این تفاوت ها برخی از خواص جذبی و توزیع دارو در بدن را، ایجاد می کنند. به عنوان مثال، جذب خوراکی سیپروفلوکساسین نصف جذب خوراکی داروی انروفلوکساسین می‌باشد. فلوروکینولون‌ها را بر اساس ساختار شیمیایی به چهار گروه طبقه بندی می کنند، که عبارتند از:

۱-    ترکیبات تک حلقه ای.

۲-    ترکیبات دو حلقه ای (اکثر دارو های مورد استفاده در دامپزشکی از این نوع هستند).

۳-    ترکیبات سه حلقه ای مثل ماربوفلوکساسین.

۴-    ترکیبات چهار حلقه ای که تا کنون میزان کمی از آنها ساخته شده است و در دامپزشکی مجوز مصرف دریافت نکرده‌اند.

همچنین فلوروکینولون‌ها را بر اساس فعالیت بیولوژیک به سه گروه طبقه بندی می کنند، که عبارتند از:

۱-  فلوروکینولونها با طیف اثر ضد باکتریایی محدود.

۲-  فلوروکینولون‌ها با طیف اثر ضد باکتریایی وسیع تر که عمده آن‌ها در این گروه قرار می گیرند.

۳-  فلوروکینولون‌ها با طیف اثر بر روی  استرپتوکوک‌ها و برخی از باکتری‌های بی هوازی.

تا کنون تنها ۸ دارو از خانواده فلوروکینولون‌ها در دامپزشکی مجوز مصرف دریافت کرده‌اند که عبارتند از: دانوفلوکساسین، دیفلوکساسین، انروفلوکساسین، ماربوفلوکساسین، اوربی‌فلوکساسین، پرادوفلوکساسین (تنها در اتحادیه اروپا) و سارا فلوکساسین.

رابطه بین ساختار و فعالیت:

شکل ۱ نشان دهنده ساختار پایه کینولون‌ها می باشد. گروه کربوکسیل در موقعیت ۳ و کتون در ناحیه ۴ به منظور فعالیت ضد باکتریایی ضروری می باشد. قرار گیری فلور در موقعیت ۶ وجه تفریقی فلوروکینولون‌ها با کینولون‌ها و عامل افزایش اثر بر روی باکتری های گرم منفی و مثبت می باشد. فلوردار شدن سبب بهبود ورود دارو به درون سلول های باکتری شده و کارایی دارو را افزایش می دهد. در موقعیت ۱ اضافه شدن گروه سیکلوپروپیل (همان طور که در مورد انروفلوکساسین و سیپروفلوکساسین وجود دارد)، اتیل و یا فلوروفنیل سبب بهبود طیف اثر ضد باکتریایی بر روی باکتری های گرم منفی و مثبت می‌شود. اضافه نمودن پیپرازین در موقعیت ۷ نیز سبب بهبود طیف اثر بر روی باکتری سودوموناس و سایر باکتری های گرم منفی می‌شود. همچنین در موقعیت ۸ تغییر گروه نیتروژنی به گروه کربنی سبب کاهش تاثیرات منفی بر روی سیستم عصبی مرکزی و افزایش اثر ضد باکتریایی بر روی باکتری سودوموناس می‌شود.

 

 

 

 

مکانیسم عمل:

کینولون‌ها به واسطه عمل مهار تکثیر DNA و نسخه برداری سبب مرگ باکتری‌ها (باکتریسید) می‌شوند. دو رشته DNA در داخل سلول به همدیگر پیوسته و به منظور نسخه برداری و تکثیر باید این دو رشته از همدیگر جدا شوند. به منظور تسهیل در امر جدا سازی رشته ها، آنزیم DNA gyrase سبب جدا شدن و اتصال مجدد رشته می شود. DNA gyrase یک نوع آنزیم توپوایزومراز است که از دو زیر واحد A و B حاصل شده است.  عمده ترین مکان هدف کینولون‌ها، زیر واحد A می باشد.

فعالیت ضد باکتریایی:

به طور کلی فلوروکینولون‌ها فعالیت خوبی را علیه باکتری‌های گرم منفی خصوصا خانواده آنتروباکتریاسه دارند، اما اثر آن‌ها بر روی باکتری‌های گرم مثبت بسیار متفاوت است.

حضور کاتیون‌ها در محل آلودگی و PH پایین از جمله عواملی هستند که ممکن است فعالیت فلوروکینولون‌ها را تحت تاثیر قرار دهد. کاتیون‌هایی همچون آلومینیوم، منیزیم، آهن و کلسیم می توانند با گروه کربوکسیل باند شده و به طور معنی داری فعالیت دارو را کاهش دهند. PH پایین در مکان اثر دارو می تواند روی کارایی دارو تاثیر گذار باشد و این ویژکی برای داروهایی که در موقعیت ۷ خود واحد پیپرازین را دارند بسیار شدید‌تر است. در صورتی که شرایط ذکر شده به نفع فلوروکینولون‌ها باشد، میزان MIC را می تواند ۴ تا ۶۴ برابر افزایش دهند. میزان فعالیت فلوروکینولون‌ها در آبسه‌ها کاهش نمی‌یابد، اگر چه در این شرایط محتویات باکتری‌ها و اسیدیته از لحاظ تئوری باید میزان فعالیت را کاهش دهد.

فارماکوکینتیک:

داروهای این خانواده الگوهای متفاوتی در بین گونه‌های مختلف حیوانات دارند. به عنوان مثال در برخی حیوانات و به منظور درمان عفونت پوستی انروفلوکساسین دارای کمترین نیمه عمر و ماربوفلوکساسین دارای بیشترین نیمه عمر می باشد. نشان داده شده است که تمامی اعضای خانواده فلوروکینولون‌ها  جدای از خواص چربی دوستی آنها در تمامی بافت ها به جز مغز و چشم گسترش می یابد.

جذب خوراکی:

جذب خوراکی فلوروکینولون‌ها در اکثر حیوانات مطالعه شده بالا می باشد. تجویز خوراکی فلوروکینولون‌ها به همراه غذا، اگر چه جذب کمتر و طولانی مدت تری را دارند ولی میزان کلی جذب و حداکثر غلظت به طور معنی داری تحت تاثیر قرار نمی‌گیرد. جذب خوراکی انروفلوکساسین در طیور، «خوب» گزارش شده است. تجویز دارو در آب آشامیدنی باعث ایجاد غلظت موثر در بدن خواهد شد و  بعد از تجویز‌های متوالی در آب آشامیدنی، غلظت دارو در داخل بدن به ۵۳/۰ میکروگرم در هر میلی لیتر خواهد رسید.

متابولیسم:

با جداسازی گروه اتیل موجود در حلقه پیپرازین در انروفلوکساسین، سیپروفلوکساسین حاصل می شود. در طیور این تبدیل چندان بالا نمی باشد. اگر چه از متابولیسم سیپروفلوکساسین محصولات دیگری نیز ایجاد می‌شود ولی این مواد فاقد اثرات ضد باکتریایی می باشند. دیفلوکساسین طی متابولیسم خود گروه متیل خود را از دست داده و به سارافلوکساسین تبدیل می شود ولی نکته مهم اینجاست که غلظت سارا فلوکساسین در حدی نیست که جوابگوی نیاز بدن به منظور درمان ضد باکتریایی باشد.

دفع:

اعضای خانواده فلوروکینولون ها عمدتا از راه کلیه و فیلتراسیون گلومرولی دفع می‌شوند. می توان متابولیت‌های عمده دارو‌های این خانواده را در ادرار یافت، اگر چه میزان کمی از آنها نیز در مدفوع یافت می‌شوند. دیفلوکساسین مستثنی بوده و ۸۰% متابولیت‌های آن در مدفوع یافت می‌شوند و نقش کلیه در حذف دارو فقط ۵% می باشد.

توزیع در بافت‌ها :

توزیع در بافت‌ها برای هر یک از داروهای این خانواده متفاوت بوده و باید به دستورالعمل شرکت سازنده مراجعه نمود، اما در مورد داروی انروفلوکساسین مطالعات بیشتری صورت گرفته است. در مورد اعضای خانواده فلوروکینولون‌ها بیان می شود که میزان غلظت آن‌ها درون ماکروفاژها می‌تواند به ۴-۱۰ برابر غلظت آن‌ها در پلاسما برسد. علت این امر را در خاصیت چربی دوستی این داروها و احتمالا توانایی برخی از آن‌ها در عبور از دیواره سلول به واسطه مکانیسم‌های فعال، می دانند.

ایمنیت:

اعضای خانواده فلوروکینولون‌ها ایمنیت خوبی دارند و تنها در صورتی که مقادیر بسیار بالای دارو مورد مصرف قرار گیرد، مشکلات گوارشی را در پی خواهند داشت. چون این دارو ها فلور بی‌هوازی دستگاه گوارش را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند، حداقل تاثیر را در آشفتگی دستگاه گوارش دارند. در صورتی که مقادیر بسیار بالا از دارو مورد مصرف قرار گیرد بر دستگاه عصبی مرکزی تاثیرات منفی خواهد داشت. در حیوانات با رشد بسیار سریع، مصرف مداوم فلوروکینولون‌ها سبب مشکلات مفصلی می‌شود که علت این امر در خاصیت شلاته کنندگی دارو با منیزیم می‌باشد. منیزیم به منظور رشد و گسترش صحیح ماتریکس غضروف، خصوصا در حیوانات در حال رشد و جوان، ضروری است. شلاته شدن منیزیم منجر به کمبود موضعی این عنصر شده و گلیکوپروتئین مفصلی را کاهش می دهد. مطالعاتی که در آن منیزیم را به منظور جبران اثرات منفی فلوروکینولون ها به جیره افزوده اند، نتایج ضد و نقیضی داشته اند.

تاثیر سایر دارو‌ها و بیماری‌ها (تداخلات):

مطالعات محدودی در مورد جذب فلوروکینولون‌ها در شرایط بیماری صورت گرفته است. نتایج همین مطالعات محدود بیان می دارند که این شرایط تغییر زیادی در فارماکوکینتیک دارو ایجاد نمی‌کنند. از آنجاییکه عمده دفع این داروها از طریق کبد و کلیه‌ها صورت می‌گیرد در صورت درگیری این ارگان‌ها، بدن برای دفع دارو با مشکل مواجه می شود. به عنوان مثال در صورتی که درگیری کلیه‌ها وجود داشته باشد، نقش کبد در حذف دارو بیشتر می‌شود.

باید توجه نمود که استفاده از سایر دارو های باکتریسید با اعضای این خانواده تداخل نداشته باشند. فلوروکینولون‌ها تنها با تعداد معدودی دارو تداخل دارند که تعداد کمی از آنها جدی محسوب می شوند. داروهایی همچون ضد اسید‌ها که حاوی املاح دو و سه ظرفیتی هستند می توانند با فلوروکینولون‌ها تداخل داشته باشند. فلوروکینولون‌ها ممکن است متابولیسم برخی دارو های دارای متابولیسم کبدی را کاهش دهند. یکی از نمونه های واضح آن تداخل انروفلوکساسین با متابولیسم تئوفیلین می‌باشد. تداخل داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی با فلوروکینولون‌ها در انسان گزارش شده ولی در حیوانات ثابت نشده است. فلوروکینولون‌ها با بتالاکتام‌ها، آمینوگلیکوزیدها و ونکومایسین خاصیت سینرژیسم داشته و طیف اثر را بر روی برخی از باکتری‌ها افزایش می‌دهند. می توان فلوروکینولون‌ها را به همراه مترونیدازول به منظور افزایش طیف اثر بی‌هوازی استفاده نمود. همچنین تداخل بین سیپروفلوکساسین و کلرامفنیکل در آزمایشگاه گزارش شده است.

استفاده از فلوروکینولون‌ها در طیور:

در پرورش صنعتی طیور به علت گسترش سریع بیماری های باکتریایی، استفاده از داروهای ضد باکتریایی با عملکرد سریع، بسیار مرسوم می باشد. اگر چه عمده ترین این عفونت ها کلی باسیلوز و سلولیت می باشند ولی سایر موارد همچون عفونت با سالمونلا، هموفیلوس پاراگالیناروم و پاستورلا مولتی سیدا نیز رخداد گسترده‌ای دارد. مطالعات نشان می دهند که درمان عفونت کلی باسیلوز با داروی انروفلوکساسین سبب افزایش معنی داری در مقاومت باکتریE.coli  به دارو نمی شود.

ترجمه: دکتر فرنام شاپوری

عضو بخش علمی کیمیافام

Refrences:

Veterinary pharmacology and therapeutics, H Richard Adams, 8 th Edition.

10158 بازدید

  نظر خود را درباره این مطلب بنویسید